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作者：趙國(guó)屏、劉陳立
合成生物學(xué)從學(xué)術(shù)界“出圈”
9月底，北京香山，召開了以“定量合成生物學(xué)”為主題的學(xué)術(shù)討論會(huì)(香山科學(xué)會(huì)議第S64次學(xué)術(shù)討論會(huì))。40余位在“系統(tǒng)生物學(xué)”、“合成生物學(xué)”、“定量生物學(xué)”等領(lǐng)域卓有建樹的學(xué)者圍繞合成生物學(xué)的基礎(chǔ)理論研究、技術(shù)創(chuàng)新和工程應(yīng)用以及我國(guó)在合成生物學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展戰(zhàn)略，針對(duì)“合成生物學(xué)使能技術(shù)”、“‘黑箱’理論與人工智能”、“多尺度‘白箱’定量理論”和“合成生物學(xué)的醫(yī)學(xué)與工程應(yīng)用”4個(gè)議題展開深入而具有建設(shè)性的研討。
如果說這還只是合成生物學(xué)發(fā)展腳步漸疾的“常規(guī)學(xué)術(shù)動(dòng)靜”，那么下面發(fā)生的事情，就一定不是偶然了。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前已有廣東、湖北、云南、甘肅、北京、上海、山西、江蘇、天津、浙江、海南、內(nèi)蒙古、寧夏、黑龍江、河北等15個(gè)省(區(qū)市)發(fā)布了科技創(chuàng)新“十四五”規(guī)劃。我們研讀發(fā)現(xiàn)，其中有10個(gè)省(區(qū)市)科技創(chuàng)新“十四五”規(guī)劃均明確提到有關(guān)合成生物學(xué)的規(guī)劃和意見；雖然側(cè)重點(diǎn)各有不同，但強(qiáng)調(diào)合成生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)新，并以其引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)提升甚至產(chǎn)業(yè)革命的核心理念基本是一致的。
比如，在《廣東省科技創(chuàng)新“十四五”規(guī)劃》中，提出將合成生物學(xué)領(lǐng)域作為“前沿技術(shù)和顛覆性技術(shù)研究”實(shí)施研發(fā)專項(xiàng)。廣東省還在行動(dòng)計(jì)劃中明確，要“提升合成生物系統(tǒng)的定量可預(yù)測(cè)設(shè)計(jì)能力”“推動(dòng)合成生物技術(shù)在工業(yè)生物智造、疾病診療、環(huán)境安全、能源安全與國(guó)家安全等領(lǐng)域的顛覆性前沿技術(shù)創(chuàng)新與工程化應(yīng)用”。
顯然，“政”“學(xué)”呼應(yīng)之下，合成生物學(xué)即將呈現(xiàn)出的“研”“產(chǎn)”“用”并舉的發(fā)展格局。另一方面，如果從這一發(fā)展格局視角出發(fā)，總結(jié)合成生物學(xué)發(fā)展過程中積累的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，也不難“倒逼”出合成生物學(xué)發(fā)展的科技戰(zhàn)略布局，特別是真正認(rèn)識(shí)到其核心理論與技術(shù)工程平臺(tái)的突破，將在我國(guó)科學(xué)進(jìn)步與經(jīng)濟(jì)發(fā)展進(jìn)程中承載重要使命。
破解合成生物學(xué)瓶頸問題
合成生物學(xué)理念有兩個(gè)緣起，一是從合成化學(xué)開始，經(jīng)基因重組技術(shù)帶來(lái)的“人工合成生命”愿景到本世紀(jì)初全人工合成基因組支原體Synthia的誕生所形成的以合成人造生命為目標(biāo)的理念。另一方面，則是基于本世紀(jì)初采用生物元件-底盤構(gòu)建邏輯線路成功的突破，將工程科學(xué)的“設(shè)計(jì)-合成-測(cè)試-學(xué)習(xí)”理念引入生命科學(xué)，形成了以采用工程科學(xué)策略改造或創(chuàng)造人工生命系統(tǒng)的學(xué)科，也被稱為工程生物學(xué)。經(jīng)過過去20年的實(shí)踐，這兩個(gè)理念不斷融合，可以把“合成生物學(xué)”綜合為以工程科學(xué)理念研究生命，實(shí)現(xiàn)生命過程工程化和工程化合成人造生命體系這樣一個(gè)高度交叉融合的前沿學(xué)科。合成生物學(xué)的任務(wù)是用知識(shí)達(dá)到構(gòu)建事物的目的，以增進(jìn)人們對(duì)工程生命體與自然生命體的基礎(chǔ)認(rèn)識(shí)。
合成生物學(xué)通過從頭設(shè)計(jì)復(fù)雜生命體，為認(rèn)識(shí)和改造生物提供“自下而上”的理論指導(dǎo)(即“造物致知”)，進(jìn)而為相關(guān)重要科學(xué)問題的解決帶來(lái)新機(jī)遇，因此成為當(dāng)前生命科學(xué)發(fā)展的前沿?zé)狳c(diǎn)之一。然而，合成生物學(xué)也面臨著重大挑戰(zhàn)，即缺乏可預(yù)測(cè)性設(shè)計(jì)(或稱“理性設(shè)計(jì)”)的指導(dǎo)，這也是制約合成構(gòu)建更復(fù)雜、更可控的生物系統(tǒng)的關(guān)鍵瓶頸。
眾所周知，無(wú)論是構(gòu)建具有新功能的生物系統(tǒng)，還是重構(gòu)、改造現(xiàn)有生物系統(tǒng)，都需要具備“基于理解生命系統(tǒng)規(guī)律的理性設(shè)計(jì)能力”。迄今人們對(duì)于生命系統(tǒng)規(guī)律的理解，采用的是系統(tǒng)生物學(xué)的方法，即采用分析(還原論)與綜合(系統(tǒng)論)的手段，直接探究生命系統(tǒng)形成發(fā)展運(yùn)動(dòng)的規(guī)律。由于生命是一個(gè)超級(jí)復(fù)雜的系統(tǒng)，其運(yùn)行的規(guī)律基本是非線性的，因而對(duì)于其規(guī)律的工程化抽象，不僅困難，甚至是“難以企及”的。因此，在上世紀(jì)80年代，一批學(xué)科交叉的學(xué)者們用一種全新的，統(tǒng)一的視角來(lái)認(rèn)識(shí)復(fù)雜系統(tǒng)，大量運(yùn)用隱喻和類比的方法，尋找不同系統(tǒng)之間的共性，提出了“涌現(xiàn)”的概念，就是指系統(tǒng)中的個(gè)體遵循簡(jiǎn)單的規(guī)則，通過局部的相互作用構(gòu)成一個(gè)整體的時(shí)候，一些新的屬性或者規(guī)律就會(huì)突然在系統(tǒng)的層面誕生。我們認(rèn)為對(duì)生命功能涌現(xiàn)性的理解將使得合成生命體系的理性設(shè)計(jì)真正置于工程科學(xué)理論之上。而這種超越現(xiàn)象描述、尋找生命體系在各個(gè)層次過渡態(tài)上發(fā)生“涌現(xiàn)”的定量規(guī)律，正是合成生物學(xué)構(gòu)建其自身理論架構(gòu)，從描述科學(xué)與實(shí)驗(yàn)科學(xué)轉(zhuǎn)變?yōu)槔碚摽茖W(xué)的核心。
所謂理性設(shè)計(jì)，就是“可預(yù)測(cè)性”設(shè)計(jì)；而要可預(yù)測(cè)，就必須將規(guī)律定量化。建立定量關(guān)系、發(fā)展定量理論，目前有兩種解決思路：一是傳統(tǒng)的“定量生物學(xué)”的方法，即通過定量表征和數(shù)理建模的研究方法，構(gòu)建知識(shí)驅(qū)動(dòng)的“白箱模型”；二是結(jié)合自動(dòng)化產(chǎn)生大數(shù)據(jù)與機(jī)器學(xué)習(xí)等“人工智能”方法，構(gòu)建數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的“黑箱模型”。二者都指向同一目標(biāo)，即用數(shù)理邏輯與定量關(guān)系研究自然現(xiàn)象。兩者綜合，定量生物學(xué)是應(yīng)用數(shù)理思維，研究生物系統(tǒng)基本原理，旨在用簡(jiǎn)單定量關(guān)系描述復(fù)雜生物過程，進(jìn)而幫助人們可預(yù)測(cè)地設(shè)計(jì)合成生命體；反過來(lái)，運(yùn)用合成生物學(xué)自下而上的工程化平臺(tái)技術(shù)，系統(tǒng)產(chǎn)生大量生物學(xué)數(shù)據(jù)，不僅支撐了“黑箱模型”的機(jī)器學(xué)習(xí)，而且可以通過構(gòu)建合成生物系統(tǒng)，驗(yàn)證定量生物學(xué)的“白箱模型”。當(dāng)然，如果可以解讀人工智能學(xué)習(xí)得到的理論規(guī)律，就能讓“黑箱模型白箱化”，還可通過構(gòu)建合成生物系統(tǒng)，驗(yàn)證定量生物學(xué)對(duì)生命現(xiàn)象的定量預(yù)測(cè)，真正解析“涌現(xiàn)”的理論規(guī)律。
可見，定量生物學(xué)和合成生物學(xué)的交叉互補(bǔ)，是在當(dāng)前發(fā)展階段上，從根本上促進(jìn)合成生物學(xué)學(xué)科以及相關(guān)工程應(yīng)用發(fā)展的關(guān)鍵核心與歷史機(jī)遇。當(dāng)然，迎接這一機(jī)遇，也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。為此，我們?cè)谶@次香山會(huì)議上提出“定量合成生物學(xué)”的研究方向，希望能集各領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者的智慧，抓住機(jī)遇，實(shí)現(xiàn)合成生物學(xué)的又一次躍遷。
建設(shè)整體化定量合成生物學(xué)體系
在生物研究中，基于理性設(shè)計(jì)原理和合成構(gòu)建技術(shù)的“設(shè)計(jì)—合成—測(cè)試—學(xué)習(xí)”研究循環(huán)，往往速度慢、效率低，且高度依賴于昂貴的人力成本。所以，自動(dòng)化、高通量的設(shè)備平臺(tái)和標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)方法、算法和流程，將是未來(lái)的合成生物學(xué)不可或缺的一部分。比如，2020年發(fā)表在《自然》雜志的“人工智能機(jī)器人化學(xué)家”就屬于此類技術(shù)進(jìn)化的應(yīng)用典范。
基于此，我們提出，要建設(shè)理論(理性設(shè)計(jì))、技術(shù)(合成能力)、工程(自動(dòng)化平臺(tái))三者相輔相成的合成生物學(xué)體系，進(jìn)而以此推動(dòng)合成生物學(xué)研究由定性、描述性、局部性的研究，向定量、理論化和整體化的變革。
具體而言，首先，要在分子到亞細(xì)胞(細(xì)胞器)再到細(xì)胞的“涌現(xiàn)”層次上發(fā)展定量合成生物學(xué)，包括定量描述和預(yù)測(cè)基因回路與細(xì)胞行為，發(fā)展生命體系定量理解與理性設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)理論框架，建立復(fù)雜生物系統(tǒng)的設(shè)計(jì)理論、從頭設(shè)計(jì)原則和數(shù)學(xué)模型，探索生命體維系運(yùn)轉(zhuǎn)的基本規(guī)律。
其次，要大力發(fā)展使能技術(shù)，進(jìn)而提升大片段DNA合成、基因組組裝、生物原件功能設(shè)計(jì)與定向進(jìn)化、基因回路設(shè)計(jì)、自動(dòng)化建模及仿真測(cè)試能力。
其三，要建設(shè)自動(dòng)化、高通量的構(gòu)建平臺(tái)，發(fā)展高通量、數(shù)字化、標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)計(jì)、合成、測(cè)試技術(shù)體系。
第四，要發(fā)展相應(yīng)的機(jī)器學(xué)習(xí)能力，包括硬件和軟件能力，特別要做好數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化以及整合交互使用與知識(shí)圖譜構(gòu)建的基礎(chǔ)性工作。
推動(dòng)我國(guó)合成生物學(xué)高質(zhì)量發(fā)展的五條建議
我國(guó)在合成生物學(xué)領(lǐng)域雖然起步比國(guó)際上晚了十多年，但經(jīng)過近十年來(lái)不同學(xué)科與領(lǐng)域的專家合作攻關(guān)以及國(guó)際合作，已奠定了相當(dāng)好的研究基礎(chǔ)。在定量合成生物學(xué)香山會(huì)議上，20余家單位的40余位專家學(xué)者深入探討合成生物學(xué)的科學(xué)問題和主要瓶頸并達(dá)成多方共識(shí)。為推動(dòng)我國(guó)合成生物學(xué)高質(zhì)量發(fā)展，強(qiáng)化合成生物技術(shù)戰(zhàn)略科技力量，進(jìn)一步構(gòu)建合成生物學(xué)戰(zhàn)略布局，我們提出了如下建議：
一是必須充分認(rèn)識(shí)合成生物學(xué)對(duì)于當(dāng)今世界國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)、國(guó)家安全與國(guó)內(nèi)民生的重大戰(zhàn)略意義，建議國(guó)家對(duì)合成生物學(xué)增強(qiáng)基礎(chǔ)研究投入，并組織多學(xué)科交叉合作團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行系統(tǒng)的基礎(chǔ)理論和核心技術(shù)研究攻關(guān)。
其中，發(fā)展定量合成生物學(xué)將轉(zhuǎn)變研究范式，涉及多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域以及先進(jìn)生物技術(shù)、數(shù)據(jù)科學(xué)與工程技術(shù)的結(jié)合，屬于國(guó)際科學(xué)研究的前沿，需要更廣泛、深入的學(xué)科交叉與合作。因此要吸引多學(xué)科人才，加快推動(dòng)國(guó)家級(jí)科研載體平臺(tái)及產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心建立。發(fā)展定量合成生物學(xué)是我國(guó)占據(jù)科技前沿制高點(diǎn)的一次重要機(jī)遇，要認(rèn)識(shí)到這對(duì)于推進(jìn)我國(guó)合成生物學(xué)基礎(chǔ)理論研究和技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)先國(guó)際水平的重大戰(zhàn)略價(jià)值。
二是在合成生物使能技術(shù)方面，建議聚焦于發(fā)展更高效、更精準(zhǔn)、更智能的基因改造技術(shù)和基因組的精準(zhǔn)合成與重排技術(shù)，開發(fā)對(duì)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行理性設(shè)計(jì)、構(gòu)建與拓展的手段，探索無(wú)細(xì)胞體系與人造膜系統(tǒng)的生物功能設(shè)計(jì)與構(gòu)建技術(shù)以及先進(jìn)合成生物學(xué)分析技術(shù)，例如多組學(xué)技術(shù)、單細(xì)胞技術(shù)、單分子技術(shù)等。這些前沿技術(shù)是合成生物學(xué)發(fā)展的工具與基礎(chǔ)，我國(guó)目前已取得了良好的成績(jī)，應(yīng)當(dāng)持續(xù)發(fā)力，占領(lǐng)前沿技術(shù)研究制高點(diǎn)。
三是建議大力發(fā)展前沿?cái)?shù)據(jù)科學(xué)與人工智能相結(jié)合的、面向合成生物學(xué)的黑箱理論與方法。
人工智能輔助生物計(jì)算是國(guó)際上最重要的前沿方向之一。建議聚焦于發(fā)展面向合成生物學(xué)的人工智能技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，解決數(shù)據(jù)偏向性問題，并建設(shè)開放共享有效的數(shù)據(jù)庫(kù)和計(jì)算平臺(tái)。建議發(fā)展結(jié)合物理模型與機(jī)器學(xué)習(xí)的可解釋黑箱模型，發(fā)展兼顧速度與精度的生物計(jì)算方法以及利用人工智能對(duì)生物元件高精度預(yù)測(cè)、輔助生物元件理性設(shè)計(jì)的方法。
四是建議加強(qiáng)發(fā)展合成生物學(xué)領(lǐng)域的多尺度白箱定量理論，利用合成生物學(xué)的手段推動(dòng)理論研究，將定量理論作為指導(dǎo)合成生物學(xué)理性設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。
此方面的前沿科學(xué)問題包括：發(fā)展適用于復(fù)雜生物系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理，實(shí)現(xiàn)范式轉(zhuǎn)化；研究合成基因回路在資源競(jìng)爭(zhēng)條件下的協(xié)調(diào)策略；探索具有抗噪和魯棒性功能的系統(tǒng)設(shè)計(jì)；探索進(jìn)化論的定量理論等。
構(gòu)建白箱模型，需要獲取標(biāo)準(zhǔn)化、定量化實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以通過建立唯象模型來(lái)掌握系統(tǒng)的運(yùn)行規(guī)律，并進(jìn)一步歸納、提煉出具有普適性的理論框架，最終利用理論達(dá)到生物系統(tǒng)的理性設(shè)計(jì)與精準(zhǔn)合成這一工程目標(biāo)。這方面的研究國(guó)際上尚未建立體系，有巨大的發(fā)展空間，也是未來(lái)的發(fā)展方向，需要得到各級(jí)政府重視。
五是建議加強(qiáng)重視合成生物學(xué)的醫(yī)學(xué)與工程應(yīng)用，充分發(fā)揮合成生物學(xué)在民生、醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)、能源、環(huán)境和安全等方面的發(fā)展前景與戰(zhàn)略意義。
為了推動(dòng)合成生物學(xué)的應(yīng)用研究，應(yīng)加強(qiáng)學(xué)科交叉與產(chǎn)業(yè)配套。合成生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，需要合成生物技術(shù)與工程技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，其復(fù)雜性和難度表現(xiàn)為較大跨度的多學(xué)科交叉，涉及到醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、生物物理學(xué)、生物化學(xué)、納米技術(shù)、電子工程等，需要加強(qiáng)學(xué)科交流與國(guó)內(nèi)國(guó)際合作。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)提升科技支撐，加強(qiáng)產(chǎn)業(yè)配套，在解決好底層基礎(chǔ)理論構(gòu)建以及技術(shù)概念驗(yàn)證之后，加快產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，在市場(chǎng)與資本的雙重推動(dòng)下，加速我國(guó)技術(shù)壁壘的形成，實(shí)現(xiàn)我國(guó)合成生物技術(shù)與產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
總結(jié)來(lái)說，我們期待基礎(chǔ)生命科學(xué)研究與合成生物學(xué)研究?jī)烧叩穆菪仙�，這將真正開啟生命科學(xué)研究革命之門，同時(shí)針對(duì)工業(yè)、農(nóng)業(yè)、健康、能源、環(huán)境、材料、信息、工程等國(guó)民經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域重大需求，不斷引領(lǐng)新一代生物技術(shù)和工程生物學(xué)發(fā)展。
趙國(guó)屏：中國(guó)科學(xué)院院士、中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心首席科學(xué)家、中科院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室專家委員會(huì)主任
劉陳立：中科院深圳先進(jìn)院合成生物學(xué)研究所所長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)院定量工程生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院院長(zhǎng)、合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施首席科學(xué)家
（來(lái)源：中國(guó)新聞網(wǎng)）
(編輯：王思博)
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